Original: http://med.stanford.edu/school/Psychiatry/narcolepsy/narcolepsyhistory.html
Pojawienie się objawów klinicznych zespołu
Pierwsze przekonujące opisy narkolepsji-katapleksji odnotowano w Niemczech przez Westphal (1877) (100) i Fisher (1878) (25). Unikalny związek 
epizodów osłabienie mięśni wywołane przez emocje i senności zostały opisane w tych dwóch raportów. W obu przypadkach zanotowano czynniki dziedziczne, z matką pacjenta Westphala i jedną siostrę pacjenta Fishera Objawy narkolepsji. Wiodąca hipoteza wyjaśnić narkolepsję w tym czasie było odwołać się do dobrze nagłośnionym przypadku von Zastrow. Von Zastrow był niedawno aresztowany patologiczne gwałciciel powszechnie uważa się doświadczyć patologiczną senność jako wynik stłumionej homoseksualizmu i masturbacji nadmiernego.
Gélineau (1880) (28, 29) jest powszechnie uznawana za danie narkolepsję swoją nazwę i do uznania zaburzeń jako specjalnej jednostki klinicznej. Jego opis producenta beczki wina z narkolepsją w La Gazette des Hôpitaux de Paris była klasyczna ale Gélineau nie ściśle odróżnić odcinki osłabienie mięśni i ataków snu wywoływane przez emocje. Raczej Gelineau zaproponował wspólny fizjologię tych dwóch objawów. Loewenfelda (1902), był pierwszym na nadanie nazwy odcinków osłabienie mięśni wywoływane przez emocje lub “katalepsją” (53).
1917-1927 epidemia zapalenia mózgu śpiączkowe doprowadziły do ponownego zainteresowania w narkolepsji i badania snu, ale także dodał wiele zamieszania do nozologicznej definicji narkolepsję. Zapalenie mózgu często przedstawiane początkowo śpiączkowe z sennością, a termin “narkolepsję” był często używany do określenia wszelkich form senność w ciągu dnia. Stowarzyszenie senności i paraliż occulomotor doprowadził także do pracy pionierskiej von ekonoma (1930) i uznawania tylnego podwzgórza jako obszaru krytycznego dla promocji czuwania (98). W rzeczywistości, Von ekonoma należy uznać jako jeden z pierwszych badaczy poprawnie proponują, że region, w tylnej podwzgórza zostało uszkodzonych w ludzkiej narkolepsję. W 1930 roku napisał: “to jest bardzo prawdopodobne, choć nie udowodnił, że narkolepsja z Gelineau, Westphal i Redlich ma swoją główną przyczyną w jeszcze nieznanej choroby tego regionu” (98). Jak narkolepsja z katapleksją obserwowano również w niektórych przypadkach zapalenia mózgu śpiączkowe, lekarze długo debatowali istnienie idiopatyczną narkolepsji i znaczenie katapleksją definiowania jednostka chorobowa. Duży serii przypadków narkolepsji-katapleksji były zgłaszane przez Addie (1926) (1), Wilson (1927) (101) i Daniels (1934) (17). Przegląd przez Danielsa jest uważany przez wielu za jednego z najbardziej wnikliwych ocen klinicznych opublikowanych do tej pory. Dalsze prace w Mayo Clinic, przez Yoss i Daly (103) oraz w Pradze przez Bedrich Roth (91), następnie doprowadził do klasycznego opisu tetrada narkolepsji.
Różne metody były początkowo zaproponowane w leczeniu narkolepsji, w tym dooponowym wdmuchiwania powietrza, usuwanie płynu mózgowo-rdzeniowego i rentgenowskie promieniowanie z podwzgórza regionie. Leczenie Efedryna została powszechnie stosowane jako jedynie marginalnie skuteczne leczenie senności aż Prinzmetala i Bloomberg wprowadzono amfetaminę w 1935 roku (87). Yoss i Daly wprowadziła metylofenidat w 1960 roku (104). Wkrótce po odkryciu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w 1957 roku, Akimoto, Honda i Takahashi używane imipraminy w leczeniu ludzi katapleksją (2), stworzeniu dwoistej stymulant / antydepresyjne leczenie farmakologiczne najczęściej używane w Narcoleptic pacjentów do tej pory.
Narkolepsja i jej związek z REM
Wczesne opisy snu REM i jego stowarzyszonych atonii doprowadziły wielu badaczy do nauki zasypiania w narkolepsji. Vogel (1960) był pierwszym zgłosić snu REM w zasypiania w Narcoleptic pacjenta (99), obserwacji przedłużony Rechschaffen i Dement kilka lat później (88). Wraz z Hishikawa który badał EEG z narkolepsją przedmiotów podczas paraliżu sennego i hipnagogicznych halucynacje (34), autorzy ci sformułował już klasyczną hipotezę zdysocjowanej snu REM wyjaśnić niektóre z objawów narkolepsji (88). To odkrycie doprowadziło do ustanowienia testu wielokrotnej latencji snu jako standardowego testu diagnostycznego dla narkolepsji (15, 90).
Mimo tego postępu, wczesny okres powojenny była obarczona psychoanalitycznych wyjaśnień narkolepsji-katapleksji. Wraz z Kleitman, który wierzył narkolepsję było organiczne zaburzenia udziałem nieprawidłowe szyjnej refleks stymulacji (46), Daniels, był wśród nielicznych, którzy wierzą w organicznej naturze narkolepsję. W liście do Kleitman z dnia 21 lipca 1948, Daniels napisał: “Byłem szczególnie zainteresowany swoich poglądów na temat znaczenia narkolepsji, bo doszedłem do tego samego wniosku początku w trakcie moich studiów i były zdecydowanie zirytowany ostatnimi próbami z psychosomaticists ożywić starą ideę, że narkolepsja jest po prostu formą ucieczki “.
Canine narkolepsji i neurochemiczne modele w narkolepsji
Dr William Dement wykonywał swoje zainteresowanie narkolepsji badań po przeprowadzce z Chicago do Stanford w 1963 roku. W 1964 roku, po uruchomieniu małą reklamę w San Francisco Chronicle, duża liczba pacjentów narkolepsją stwierdzono, sugerując, że jednostka chorobowa była częstsza niż oczekiwano. Klinika narkolepsji początkowo otwarta w Stanford w latach 1964-1965 i bardziej stałe w 1970 r., kiedy chrześcijanin Guilleminault pierwszy odwiedził Stanford. Pierwsze dokładne badania epidemiologiczne przeprowadzono przez Rotha (91) i Dement (20, 21), co wskazuje na występowanie 0,02-0,05% w przypadku narkolepsji-katapleksji. Canine narkolepsji została opisana w 1973 roku przez Knecht (47) i Mitler (72). W następnych latach, Dr. Dement i Mitler odwiedził weterynarzy w ponad 50 miastach i przemawiał na wielu uczelniach amerykańskich weterynarii. Niewielka liczba zwierząt różnych ras z narkolepsją zostały zidentyfikowane i małych psów kolonia powstała. Pudle i Beagles były hodowane (backcrosses w zestawie) ale genetyczny transmisja nie została ustalona w tych ras (9, 26). W 1975 roku dwóch dotkniętych littermate Dobermany i jeden niezależny Doberman z narkolepsją zostały przekazane do kolonii, (9, 26). Hodowla tych zwierząt doprowadziła do pierwszej udanej genetycznej transmisji narkolepsji, z miotu zarażonych zwierząt urodzonych w Stanford w dniu 29 lipca 1976 roku. Wiele przypadków labradorów z narkolepsją zostały następnie zgłoszone i cecha okazała się być przesyłane jako jeden autosomalny recesywny gen (9, 26). Canine narkolepsji została dodatkowo charakteryzuje szczeblu klinicznym (48, 55, 73, 80), ale wielu badaczy nie chciał uwierzyć, że zwierzęta te miały narkolepsję.
Badanie transmisji monoaminergicznych i cholinergicznego w regulacji snu pojawiają się jako wiodący badań Avenue (43). Dzięki pionierskich Jouvets “Eksperymenty zmian skórnych (41), Pons był początkowo uważany za logiczną regionu pierwszego kandydata na narkolepsji nieprawidłowości. Poziom acetylocholiny, monoamin różnych, metabolitów i receptorów mierzono w płynie mózgowo-rdzeniowym i różnych regionów mózgu Narcoleptic zwierząt i ludzi (3, 4, 5, 12, 13, 24, 44, 59, 71). Doprowadziło to do ogólnej hipotezy Pontine monoaminergicznym-cholinergicznego nierównowagi w narkolepsji (8). W tym modelu, narkolepsja jest wynikiem cholinergicznego nadpobudliwość i monoaminergicznych zmniejszenie aktywności w moście, koncepcji równoległej do Hobson i McCarley modelu regulacji snu REM (35, 43). Podstawową rolą ciała migdałowatego Zaproponowano również na podstawie obserwacji zgodnych dopaminergicznych nieprawidłowości w tym obszarze mózgu (59, 71). Udział tej struktury był również atrakcyjny koncepcyjnie jako potencjalnie wyjaśnił, dlaczego katapleksja został wywołany przez emocje. Systematyczne farmakologiczne rozwarstwienie sposobu działania aktualnie zalecanych zabiegów narkolepsję także zainicjowany (80). To doprowadziło nas do wykazania, że presynaptycznym aktywacja układu adrenergicznego pośredniczy antykataplektycznego wpływ leków przeciwdepresyjnych (67, 78). Ponadto ustalono, że przebudzenie promowanie efektów amfetaminy używki i modafinilem był pośredniczy presynaptycznych aktywacji układu dopaminergicznego przekazu (66, 79). Inne badania podkreślili znaczenie cholinergicznego nadwrażliwości w podstawowej dziedzinie przodomózgowia (82), mezolimbicznego dopaminergicznego zmniejszenie aktywności (89) i zwyrodnienie neuronów w jądrze migdałowatym i przodomózgowia (94) W ważnych patofizjologicznych zaburzeń w psiej narkolepsji.
HLA, narkolepsji i autoimmunizacja
W 1981, wraz z Dr. Asaka i Juji dr Honda rozpoczęła analizę badawczą na narkolepsję jako
część większego programu na różnych trudnych chorób. Znaczący wzrost HLA-B35 częstotliwości zaobserwowano w Narcoleptic pacjentów i nastąpiła dwa lata później przez odkrycie, że wszyscy pacjenci narkolepsją Wpisane w
HLA-DR poziomie były HLA-DR2 pozytywne, w porównaniu do 30% w grupie kontrolnej (37, 38 , 42). Odkrycie to zostało szybko potwierdzone przez Brytyjczyków (49), niemiecki (75), francuski (11) i Kanadzie (86) badaczy.
Jak najbardziej HLA zaburzenia związane są autoimmunologiczne w przyrodzie, to odkrycie doprowadziło do hipotezy, że ludzka narkolepsję też była chorobą autoimmunologiczną (14, 68, 83). Możliwość ta została skierowana przez
Matsuki (58), Frederikson (27) i Rubin (92), ale wszystkie wyniki były ujemne, co Matsuki zawrzeć “Narkolepsja jest chorobą autoimmunologiczną” (58). Możliwość, że HLA-DR2 był jedynie wskaźnikiem sprzężenia dla innego, nie odporny pokrewnych, narkolepsja gen zlokalizowany na terenie kompleksu HLA Zasugerowano (“hipoteza gen snu”) (58). Istnienie nie-HLA-DR2 pozytywnych pacjentów z narkolepsją został gorąco dyskutowane z dr Honda podkreślając
wagę dokładnie określające katapleksja zdiagnozować narkolepsję (30, 57). Stwierdzenie, że Afro-amerykańscy pacjenci Narcoleptic były często DR2 negatywny dodany do zamieszania (77).
Dalsze badania w Afroamerykanów pokazały, że HLA stowarzyszenie było mocniej z innym allelu HLA genów HLA-DQB1 * 0602 (56, 61, 62, 63). HLA-DQB1 to kolejny polimorficzny gen HLA klasy II położony jest bardzo blisko HLA-DRB1
na ludzkim chromosomie 6 ust 6p21). Obserwacja ta tłumaczy niższą stowarzyszenie zgłoszony z HLA-DR2 u pacjentów afro-amerykańskich przez Neely et al. (77), ale nie wyjaśniają rzadkie przypadki HLA-DR2 i DQB1 * 0602 negatywne cataplectic pacjentów przez innych lekarzy (6, 30, 31, 62, 64, 95).
Śledczy wciąż poszukują potencjalnych genów narkolepsji w głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) regionu. Sekwencjonowania genomu studia w HLA-DQ regionie wskazuje, że żadne inne wyrażone geny były obecne w narkolepsji regionie podatność (23). Złożone HLA-DQ genetyczne efekty, z HLA-DQB1 * 0602 homozygoty (84) i DQB1 * 0602/DQB1 * 0301 (65) prowadzenie najwyższe względne ryzyko dla narkolepsji podatności odnotowano. Dane te, równolegle obserwowane w innych chorób związanych HLA, zasugerował, że HLA-DQ się zamiast nieznanych genów MHC regionu był gen podatności. Nawet stosując ulepszoną DQB1 * 0602 genetyczny marker, jednak kilka cataplectic pacjenci bez znacznika odnotowano (6, 30, 31, 62, 64, 95) sugeruje możliwą różnorodność w etiologii narkolepsję. Wysoka częstotliwość HLA-DQB1 * 0602 w populacji ogólnej (12-38%, w zależności od grupy etnicznej) (61), wskazał również, że czynniki inne niż HLA-DQ musiał być zaangażowany do produkcji narkolepsji w większości przypadków.
Pozycyjne studia klonowania w narkolepsji
Na początku tego wieku, człowiek narkolepsji często był uważany za rodzinną chorobą. Nowsze badania wykazały, że ludzki narkolepsja nie jest prostym zaburzeniem genetycznym. Bliźniąt jednojajowych są najczęściej niezgodne na narkolepsję, wskazując czynniki środowiskowe w narkolepsji podatność (70). W rzeczywistości, rodzinne grupowania narkolepsji-katapleksji jest raczej wyjątkiem niż regułą. Tylko 1-2% krewnych pierwszego stopnia chorych na narkolepsję mają narkolepsji-katapleksji (10, 31, 36, 70). Wskazuje to na 20-40 krotne zwiększenie względnego ryzyka w porównaniu do populacji ogólnej (70).
Złożony obraz ludzkiej narkolepsji doprowadziły nam skupić naszą genetyczną pracę w kły. W przeciwieństwie do sytuacji człowieka, narkolepsja jest prosty autosomalnie recesywnie w Dobermany i labradory (26) dzięki czemu klonowania pozycyjnego teoretycznie możliwe w tego gatunku. Backcrosses przeprowadzono badania genetyczne i połączenie zainicjowane w 1989 roku. Naszym pierwszym celem było wykluczenie potencjalnych genów kandydujących. Canine narkolepsję okazał się nie być związane (19, 74) lub ściśle powiązane z Dog leukocytów Antigen (DLA) polimorfizmów (69). Wynik ten sugeruje psów gen narkolepsji nie MHC gen. Inne geny kandydujące oraz minisatellite sondy zostały wykorzystane w drugim etapie. Korzystanie z podejścia genu kandydującego, zespół crossreacting z ludzkiej immunoglobuliny μ-switch segmencie na południowym blot wykazano cosegregate z psiej narkolepsji w 1991 roku (69). Wynik ten początkowo sugerował immunoglobuliny / odporny zaangażowanie w psiej narkolepsji. Dalsze badania wykazały jednak, że to połączenie marker był tylko crossreacting kolejność bez znaczenia czynnościowego (60).
Biorąc pod uwagę stosunkowo niewielką liczbę badanych zwierząt, rzeczywista gen narkolepsji mogło znajdować się w znacznej odległości od naszego genetycznego początkowej mju-switch jak marker. Chromosom spaceru w pobliżu zidentyfikowanych markera było trudne przy użyciu dostępnego faga i kosmidu genomowych bibliotek. Biblioteki te mają małe genomów wkładki i chodzenie chromosom jest bardzo powolny, jeśli nie niemożliwe. W 1997 roku duży wkład bakteryjne Sztuczna Library (BAC) biblioteki genomowe powstał przy współpracy z dr de Jong (50). Fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) Ustalono również, w naszym laboratorium i psów marker narkolepsję stwierdzono być zlokalizowany na chromosomie 12 psów (51). My również, że μ-switch jak marker był na tym samym chromosomie, gdy pies antygenu leukocytów (DLA), ale że oba loci były w dużej odległości od siebie genomu (51).
Walking chromosomowe został zainicjowany przy użyciu nowo dostępnej biblioteki BAC. W procesie tym wysokie gęstości filtry gridowych biblioteki hybrydyzowano z reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) produkty otrzymane z końcowych sekwencji BAC. Nowe klony są następnie izolowane, PCR testowane, ich koniec sekwencjonowania i filtry rehybridized rozszerzyć kontigu. Minilibraries są przygotowywane i sprawdzane z mikrosatelitarnych powtórzeń rozwijać polimorficznych markerów. Znaczniki te są następnie testowane w psich backcrosses potwierdzić genetyczne powiązania i mapę możliwych rekombinowanych zwierząt (51). Sekwencje BAC końcowi są również analizowane przy użyciu algorytmu BLAST do identyfikacji domniemanych znanych genów. W 1998 roku jedna z sekwencji BAC końcowych okazał się zawierać miozyny VI MYO6), gen znany zmapować na długim ramieniu chromosomu ludzkiego 6 ust 6q13). Stwierdzenie, że zarówno DLA i MYO6 były na tym samym psa i ludzkich chromosomów doprowadziło nas do podejrzeń, duży region zachowanej synteny pomiędzy chromosomem psa 12 i ludzkim chromosomie 6. Wynik ten był punktem zwrotnym, ponieważ dało nam bezpośredni dostęp do ludzkich i mysich map w tym regionie. Human Wyrażone szeregowania Tags (EST) znane do mapowania między MHC i MYO6 na ludzkiej mapie zostały następnie wykorzystane jako sondy do wyświetlania psiego biblioteki BAC. Powstałe psów klony BAC następnie hybrydyzację w psich spreadów metafazy, aby sprawdzić lokalizację na chromosomie 12 psów (51). Wraz z chodzenia chromosomów i rozwój markerów mikrosatelitarnych i badań genetycznych w backcrosses, proces rafinacji do psów gen narkolepsji został otoczony w segmencie małych genetycznej znanej zawierać tylko dwa potencjalne geny. Te dwa geny zostały przetestowane pod względem ewentualnych nieprawidłowości i nieprawidłowego wzoru hybrydyzacji obserwowane z jednego z dwóch EST, receptor hipokretyna 2 genów (Hcrtr2) (51). Dalsza analiza wykazała wówczas, że w obu labradorów i dobermanów z autosomalny recesywny narkolepsji, transkryptów hipokretyny receptora zostały zakłócone przez różne mutacje splicingowych ekson (51). Raport ten był pierwszym, który implikuje Hipokretyny w imię psiej narkolepsji.
Hipokretyny i oreksyny i ich receptory
Hipokretyny / oreksyny zidentyfikowano niemal równocześnie przez DeLecea (18) i Sakurai (93) w 1998 roku. DeLecea et al. zidentyfikował preprohypocretin zapis przy użyciu techniki PCR tag kierunkową odejmowania (18). Ich celem było zidentyfikowanie nowych podwzgórza konkretne zapisy. Zidentyfikować klon hipokretyna okazał się być tylko wyrażone w bocznej podwzgórza i kodować cząsteczkę prekursora dwóch powiązanych peptydów o możliwą homologię z sekretyny (to słaby homologii jest kwestionowany przez innych). Na podstawie preferencyjnych ekspresji genu w bocznej podwzgórza i ich homologii z sekretyny hormonów jelitowych, peptydy były nazywane hipokretyny-1 i 2 przez DeLecea (18), który również wykazał neuroexcitatory właściwości hipokretyny-2 i zasugerował możliwą rolę w żywieniu rozporządzenia opartego na neuroanatomiczne lokalizacji w bocznej podwzgórza.
Istnienie hipokretyn zostało niezależnie potwierdzone przez Sakurai kilka tygodni później (93). Autorzy ci również zidentyfikowane i przypisane dwa receptory dla tych peptydów w Hcrtr1 i Hcrtr2). W tym eleganckim pracy, seria sierocych białkiem G receptory sprzężone (np. geny receptora niemające zidentyfikowany endogenny ligand zidentyfikowany) zostały wyrażone w liniach komórkowych (“Sierociniec”) oraz wynikających z nich linii komórkowych używanych do wyświetlania wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej ( HPLC) oczyszczone frakcje tkanek dla aktywności biologicznej (93). Linie komórkowe zawierające receptor sierocy HFGAN72, później okazuje się hipokretyna receptor-1) stwierdzono silnie reagują z oczyszczonej frakcji mózgu. Frakcje te zostały pokazane wywołać wapnia przejściowe, co sugeruje aktywację białkiem G receptora sprzężoną przez endogennego liganda. Aktywność oczyszczono i wykazano, że 33 amino peptyd kwasu że Sakurai et al. nazywa oreksyny-(93). Kolejna słabsza aktywność również izolowane i okazały się 28 aminokwasów dzielenia 13/28 z aminokwasów tożsamości oreksyny-A; ten drugi peptyd zwany oreksyny-B (92). Oba peptydy następnie pokazane mają być przetwarzane z tego samego prekursora transkryptu identyczny do wcześniej zgłoszonych cząsteczki DeLecea na mRNA preprohypocretin (18). Hipokretyna-1 i 2 i oreksyny A i B są zatem identyczne z zastrzeżeniem, że DeLecea odnotował 6 aminokwas dłuższą sekwencję hipokretyna-1versus oreksyny-A. Ten ostatni autor wspomniał, że N-terminal hipokretyna-1 peptydu nie mogła jeszcze zostać ustalone w czasie (18). Sakurai et al. (93), zauważył również, że hypocretin-2/orexin-B miały niższe powinowactwo do receptora 1 hipokretyny i stwierdził, że inny znany EST miał wysoką homologię z HFGAN2 nukleotydów. Ten receptor została wyrażona w linii komórkowych CHO i okazał się związać i mobilizacji wapnia w obecności hipokretyny-1 i 2. Ten drugi receptor zwany receptorem oreksyny 2 (oficjalnie nazywany hipokretyny receptora 2).
Dyskretna lokalizacja tych peptydów w bocznym podwzgórzu zaproponował rolę hipokretyn w karmienia zachowania. W ich pierwszej publikacji, Sakurai (93) odnotowano stymulację karmienia po administracji centralnej hipokretyn / oreksyny i zwiększoną ekspresję mRNA preprohypocretin po poście. Autorzy spekulują, że główny fizjologiczny funkcja dla tych cząsteczek mogłaby więc być regulacja homeostazy energetycznej (93). Dalsze prace wskazane więcej drobnych i zmienny wpływ na karmienie (22, 33, 40, 54, 96, 102). Neuroanatomiczne praca wskazuje powszechne prognozy dotyczące neuronów hipokretynowych sugeruje również bardziej skomplikowane funkcje fizjologiczne w 76, 85). Warto zauważyć, gęste prognozy do monoaminergicznych grup komórek, takich jak miejsca sinawego sugeruje możliwy udział w regulacji snu (39). W 1999 roku, kilka tygodni po psiej narkolepsji okazał się być spowodowane hipokretyny mutacje receptora myszy knockout dla genu preprohypocretin została wygenerowana i wykazał zaburzenia snu przypominające narkolepsją (16), więc niezależnie co sugeruje rolę hipokretyny w zaburzenia snu.
Hipokretyny w ludzkiej narkolepsją
Potencjalna rola hipokretyn w ludzkiej choroby jest nadal przedmiotem badań. Hipokretyny-1 mierzono w płynie mózgowo-rdzeniowym 9 Narcoleptic przedmiotów i 8 kontroli przez Nishino et al. (81). Siedem Narcoleptic tematy okazały się mieć niewykrywalne hipokretynowych-1 poziom. Dwa Narcoleptic pacjent miał normalne i bardzo podwyższony poziom hipokretyny-1. Hipokretyna-1 na wykryto we wszystkich kontroli. Wynik ten sugeruje, że ludzkie narkolepsja jest spowodowane niedoborem produkcji hipokretyny (81). Prostym wytłumaczeniem może być fakt, hipokretyny komórki produkujące są niszczone przez autoimmunologicznego procesu w HLA-associated narkolepsję. Tylko kilka tysięcy komórek w hipokretyn produkują podwzgórza i dyskretny zmianami o w tym obszarze nie mogły zostać wykryte w poprzednich badań neuropatologicznych.
Perspektywy
Obserwacja, że ludzkie narkolepsja jest związane z niskim / nieobecny poziomach otwiera hipokretynowych nowych terapeutycznych i diagnostycznych perspektywy. Pomiar poziomu w CSF hipokretynowych może stać się standardem diagnostycznym. Poziomy hipokretyny są niewykrywalne w osoczu przy użyciu dostępnych technologii, ale istnienie hipokretyny i receptorów w przewodzie pokarmowym (45) i na rdzeniu nadnerczy (52) sugeruje, że bardzo niskie poziomy mogą być krążących na peryferiach. Mogłyby one jeden dzień być mierzone. Nowe terapie są również prawdopodobne, aby się rozwijać. Hipokretyna-1 Ostatnio wykazano promowanie bezsenności in vivo (32). Receptory hipokretyny prawdopodobnie funkcjonalny w większości przypadków ludzkiej narkolepsję. To może być zatem możliwe administrowanie analogów lub agonistów receptorów w celu uzupełnienia wadliwego neurotransmisję hipokretyny. Antagoniści hipokretyny może również mieć pożądane właściwości hipnotyczne.
Stwierdzenie, że Hipokretyny są centralnie udział w narkolepsji także otwiera nowe możliwości badawcze w badaniach podstawowych snu. Pobudzające układ neuroprzekaźnika ma wyjątkową pozycję na neuroanatomiczne poziomie modulować aminergic i cholinergicznych transmisji. Niektóre z tych prognoz mogą być ważniejsze od innych i wyzwaniem następnej dekady będzie stworzenie funkcjonalnego znaczenia. Odpowiednia rola Hcrtr1 i Hcrtr2 (97) i związek z degeneracją neuronów zgłoszonych w podstawnej przodomózgowia i ciele migdałowatym z narkolepsją psów (94) również wymaga dalszego wyjaśnienia. Narkolepsja jest przede wszystkim charakteryzuje zakłócił organizacji stanie uśpienia, komórki hipokretyny może być krytyczne koordynatorzy cyklu snu poprzez ich monoaminergicznych projekcji.
Tabela 1: Kilka kamienie milowe w badaniach i leczeniu narkolepsji
1877 Pierwszy opis w literaturze medycznej (100)
1880 Gelineau nazywane chorobą “narkolepsję” (28)
1902 Loewenfeld ukuł termin “katapleksją” (53)
1935 Pierwsze użycie amfetaminy w leczeniu narkolepsji (87)
1960 Opis okresach występowania snu fazy REM w Narcoleptic tematu (99)
1970 Opis testu wielokrotnej latencji (15, 90)
1973 Pierwsze sprawozdanie z narkolepsją psa (47, 72)
1983 Stowarzyszenie narkolepsji z HLA-DR2 (37)
1985 monoaminergicznych i cholinergicznych nierównowaga w narkolepsji (7, 80)
1992 Stowarzyszenie narkolepsji z HLA-DQB1 * 0602 (56, 63)
1998 Identyfikacja hipokretyn / oreksyny i ich receptorów (18, 93)
1999 mutacje hipokretyny powodować narkolepsję u myszy i psów (16, 51)
2000 Human narkolepsja jest również związane z niedoborem hipokretyny (81)
Referencje
1. Addie W. idiopatyczna narkolepsja: choroba sui generis, z uwagami na temat mechanizmu snu. Brain, 49: 257-306, 1926.
2. Akimoto H, Honda Y, Y. Takahashi Farmakoterapia w narkolepsji. Choroba Nerv. Sys, 21: 704-706, 1960.
3. Aldrich MS, Hollingsworth Z, Penney JB. Dopamina autoradiografii receptora ludzkiego Narcoleptic mózgu. Neurologia, 42: 410-415, 1992.
4. Aldrich MS, Prokopowicz G, Ockert K, Hollingsworth Z, Penny JB, Albin RL. Neurochemiczne badania ludzkiego narkolepsji: alfa-adrenergiczne autoradiografii receptora ludzkiego mózgu i narkolepsją pnia mózgu. Sen, 17: 598-608, 1994.
5. Aldrich MS. Neurobiologia narkolepsji-katapleksji. Prog. Neurobiol, 41:. 533-541, 1993.
6. Andreas-Zietz Keller E, Scholz S, Albert E, Roth B, Nevsimalova S, Sonka K, Docekal P, Ivaskova E, Schulz H, Geisler P. DR2 negatywny narkolepsję. Lancet, 2 (20 września 1986): 684-685, 1986.
7. Baker T, Dement WC. Neurochemiczne nieprawidłowości w psim modelu narkolepsji / katapleksja zespołu: implikacje dla podstawowych mechanizmów snu. Intl. Kongres uśpienia Res, 4:. 33, 1983.
8. Baker TL, Dement WC. Canine narkolepsji-katapleksja zespół: dowody na dziedziczną monoaminergicznym-cholinergicznego nierównowagi, pp 199-233. W: McGinty DJ, Drucker-Colin R, Morrison, Parmeggiani PL (red.). Mechanizmy mózgowe snu. New York, Raven Press, 1985.
9. Baker TL, Foutz AS, McNerney V, Mitler MM, Dement WC. Canine model narkolepsja: uwarunkowań genetycznych i rozwojowych. Exp. Neurol, 75 (3):. 729-42, 1982.
10. Bilard M, Pasquie-Magnetto V, Heckman M, Carlander B, Besset, bilardowe badania M. rodzinne w narkolepsji. Spać, 17: S-54-S-59, 1994.
11. Bilard M, Seignalet J. Nadzwyczajne stowarzyszenie między HLA-DR2 i narkolepsji. Lancet, 1: 226-227, 1985.
12. Boehme R, Baker T, Mefford I Barchas J, Dement WC, Ciaranello R. Narkolepsja: cholinergicznych receptorów zmiany w modelu zwierzęcym. Życie Sci, 34:. 1825/28, 1984.
13. Bowersox S, Kilduff T, Faul K, Dement WC, Ciaranello RD. Poziom dopaminy w mózgu receptorów podwyższone w psiej narkolepsji. Brain Res 402: a. 44-48, 1987.
14. Carlander B, Eliaou JF, bilard M. Autoimmunologiczne hipoteza w narkolepsji. Neurophysiol. Clin, 23:. 15-22, 1993.
15. Carskadon MA, Dement WC, Mitler MM, Roth T, Westbrook PR, Keenan Wytyczne S. do testu wielokrotnej latencji snu ust MSLT): standardowa miara senności. Sen, 9: 519-524, 1986.
16. RM Chemelli, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, C Lee Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narkolepsja w oreksyny myszy knockout : genetyka molekularna regulacji snu. Cell, 98: 437-451, 1999.
17. Daniels LE. Narkolepsja. Medycyna, 13 (1): 1-122, 1934.
18. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Barlett FS, WN Frankel, Van Den Pol, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. W Hipokretyny ceny: podwzgórze-specyficzne peptydy z neuroexcitatory działalności. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 322-327 1998.
19. Dean RR, Kilduff TS, Dement WC, Grumet FC. Narkolepsja bez wyjątkowej klasy MHC stowarzyszenia antygenu II: Studia w psim modelu. Hum. Immunol, 25:. 27-35, 1989.
20. Dement WC, Carskadon M, Ley R. Występowanie narkolepsji II. Spać Res, 2:. 147, 1973.
21. Dement WC, Zarcone V, Varner V. Rozpowszechnienie narkolepsji. Spać Res, 1:. 148-149 1972.
22. Edwards CA, S; Sunter, D; Murphy, KG; Ghatei, MA; Bloom, SR. Efekt oreksyny od diety: porównanie z neuropetide Y, koncentrując melaninę hormonalnej i galanin. J. Endocrinol, 160:. R7-R12 1999.
23. Ellis M, Hetisimer AH, Ruddy DA Hansen SL, Kronmal GS, McClelland E, Quintana L, Drayna D, Aldrich M, Mignot E. HLA klasy II i haplotyp Analiza sekwencji wspierać rolę DQ w narkolepsji. Immunogenetics i 46: 410-417, 1997.
24. Faull KF, Zeller-DeAmicis LC, Radde L, Bowersox SS, Baker TL, Kilduff TS, Dement WC. Stężenia amin biogennych w mózgach psów zdrowych i Narcoleptic: aktualna stanu. Sen, 9 (1): 107-106, 1986.
25. Fisher F. Epileptoide schlafzustände. Arch. für Psychiatl, 8:. 200-203, 1878.
26. Foutz, Mitler M, Cavalli-Sforza L, Dement WC. Czynniki genetyczne w psiej narkolepsji. Spać, 1 (4): 413-421, 1979.
27. Frederickson S, Carlander B, Bilard M, Link H. CSF odporny zmienna u pacjentów z narkolepsją. Acta. Neurol. Scand, 81:. 253-254, 1990.
28. Gélineau J. De la narcolepsie. Gazette des Hôpitaux. 53: 626-628, 1880.
29. Gélineau JBE. De la narcolepsie. Surgères, Charente-Inférieure: Imprimerie de Surgères, 64, 1881.
30. Guilleminault C, Grumet C. HLA-DR2 i Narkolepsja: nie wszystkie Narcoleptic-cataplectic pacjenci są DR2. Human Immunol, 17:. 1-2, 1986.
31. Guilleminault C, Mignot E, Grumet FC. Rodzinne wzorce narkolepsji. Lancet, 2 (8676): 1376/79, 1989.
32. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, et al. Oreksyny aktywuje odpalanie coeruleus locus komórek i zwiększa podniecenie u szczurów [W cytacie Process]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 (19) 10911-6 . 1999.
33. Haynes, Jackson, B, Overend, P, Buckingham, RE, Wilson, S, Tadayyon, M, Arch, JR. Skutki jednego i przewlekłe intracerebroventricular podawania oreksyny na karmienie w szczura. Peptydy, 20 (9): 1099-1105, 1999.
34. Hishikawa Y, Nan’no H, Tachibana M. charakter ataku snu i inne objawy narkolepsji. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol, 24:. 1-10, 1968.
35. Hobson JA, McCarley RW, Wyzinski PW. Spać oscylacji cyklu: wzajemny rozładowania dwóch grup neuronów pnia mózgu. Science, 189: 55-58, 1975.
36. Honda Y, Asaka, Tanimura M, Furusho T. Badania genetyczne narkolepsji i nadmiernej senności w 308 rodzinach z narkolepsją lub probanta hipersomnii. W: Guilleminault C, Lugaresi E (red.). Spać / Zaburzenia przebudzenie: Natural History, Epidemiologia i Long Term Evolution. New York, Raven Press, 1983.
37. Honda Y, Asake, Tanaka Y, Juji T. Dyskryminacja narkolepsją za pomocą markerów genetycznych i HLA. Spać Res, 1 2:. 254, 1983.
38. Honda Y. Wstęp do “HLA w narkolepsji”. 1-10. W: Honda Y, Juji T (red.). HLA w narkolepsję. 1988.
39. Horvath T, Peyron, C, Diano, S, Iwanow, Aston-Jones, G, Kilduff, TS, van den Pol. Hipokretyna (oreksyny) aktywacja i synaptic unerwienie systemu coeruleus locus noradrenergicznym. J. Comp. Neurol, 415 (2):. 145-159, 1999.
40. Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M. Wpływ bocznego cerebroventricular wstrzyknięciu apetyt stinulating neurohormonu i oreksyny Y neuropeptydu, na temat różnych działań zachowań szczurów. Brain Res 821: a. 526-529, 1999.
41. Jouvet M. Recherche sur les struktury nerveuses et les mecanismes responsables des differentes fazy du Sommeil physiologique. Arch. Itali. Biol, 100:. 125-206, 1962.
42. Juji T, Satake M Honda Y, Doi Y. Antygeny HLA w japońskich pacjentów z narkolepsją. Wszyscy pacjenci byli DR2 pozytywne. Antygeny tkanek, 24: 316-319, 1984.
43. Karczmar AG, Longo VG De Carolis S. farmakologiczne model snu paradoksalnego: rola systemów cholinergicznych i monoaminergicznym. Physiol. Behav, 5:. 175-182, 1970.
44. Kilduff T, Bowersox SS, Kaitin KI, Baker TL, Ciaranello RD, Dement WC. Receptorów cholinergicznych muskarynowych i psów model narkolepsję. Sen, 9: 102-107, 1986.
45. Kirchgessner AL, Liu M. synteza oreksyny i odpowiedź w jelitach. Neuron 24 (4): 941-951.
46. Kleitman N. snu i czuwania. Londyn: University of Chicago Press, 552, 1963.
47. Knecht CD, Oliver JE, Redding R, Selcer R, Johnson G. Narkolepsja u psa i kota. J. Am. Weterynarz. Med. Doc, 162 (12):. 1052-3, 1973.
48. Kushida CA, Baker TL, Dement WC. Elektroencefalograficznego korelaty cataplectic ataków w Narcoleptic kły. Electro. Clin. Neurophysiol, 61:. 61-70, 1985.
49. Langdon N, walijski KI, Van Dam M, Vaughan RW, Parkes D. markerów genetycznych w narkolepsję. Lancet, (2): 1178/80, 1984.
50. Li R, Mignot E, Faraco J, Kadotani H, Cantanese J, Zhao B, Lin X, Hinton L, Ostrander E, Patterson D, de Jong Budowa P. i charakterystyka o ośmioraką redundantne genomu psa bakterii biblioteki sztucznego chromosomu. Genomika, 58 (1): 9-17, 1999.
51. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. zaburzenia snu narkolepsję psów jest spowodowana mutacją w ust oreksyny) hipokretyny receptora 2 genu . Cell, 98 (3): 365-76, 1999.
52. Lopez M, Senaris, R, Gallego, R, Garcia-Caballero, T, Lago, F, Seoane, L, Casanueva, F, Dieguez, C. receptory oreksyny wyrażone są w rdzeniu nadnerczy szczura. Endocrinology, 140 (12): 5991-5994, 1999.
53. Löwenfeld L. Uber Narkolepsie. Munch. Med. Wochenschr, 49:. 1041/45, 1902.
54. Lubkin M, Stricker-Krongrad A. Niezależne zasilanie i metaboliczne działania oreksyny u myszy. Biochem. Biophys. Res. Komunia, 253 (2):. 241-245, 1998.
55. Lucas EA, Foutz AS, Dement WC, MM Mitler. Spać organizację cyklu u psów Narcoleptic i normalne. Physiol. Behav, 23 (4):. 737-743, 1979.
56. Matsuki K, Grumet FC Lin X, Guilleminault C, Dement WC, Mignot E. DQ zamiast DR gen oznacza podatność na narkolepsję. Lancet, 339: 1052, 1992.
57. Matsuki K, Honda Y, Juji T. Kryteria diagnostyczne narkolepsji i HLA-DR2 częstotliwości. Antygeny tkanek, 30: 155-160, 1987.
58. Matsuki K, Juji T, Honda cechy Y. immunologicznej narkolepsją w Japonii. 150-157. W: Honda Y, Juji T (red.). HLA w narkolepsję. Berlin, Springer-Verlag, 1988.
59. Mefford IN, Baker TL, Boehme R, Foutz AS, Ciaranello RD, Barchas JD, Dement WC. Narkolepsja: amin biogennych deficyty w modelu zwierzęcym. Science, 220: 629-632, 1983.
60. Mignot E, Bell RA, Rattazzi C, Lovett M, Grumet FC, Dement WC. Immunoglobulina switch-jak sekwencja związana jest z psiej narkolepsji. Sen, 17 (8): S68-S76, 1994.
61. Mignot E, Hajduk R, Grumet FC, Czarny J, Guilleminault C. HLA DQB1 * 0602 jest związany z katapleksją u 509 pacjentów z narkolepsją. Sen, 20 (11): 1012/20, 1997.
62. Mignot E, Kimura, Lattermann, Lin X, Yasunaga S, Mueller-Eckhardt G, Rattazzi C, Lin L, Guilleminault C, Grumet FC Mayer G, Dement WC, Underhill P. Obszerne badania HLA klasy II w 58 non DRB1 * 15 (DR2) pacjentów z narkolepsją katapleksji. Antygeny tkanek, 49: 329-341, 1997.
63. Mignot E, Lin X, Arrigoni J, Macaubas C, Olive F, Hallmayer J, Undershill P, Guilleminault C, Dement WC, Grumet FC. DQB1 * 0602 i DQA1 * 0102 (DQ1) są lepsze niż DR2 markery na narkolepsję rasy białej i czarnych Amerykanów. Sen, 17: S60-S67, 1994.
64. Mignot E, Lin X, Kalil J, George C, Singh S, Bilard M, Montplaisir J, Arrigoni J, Guilleminault C, Dement WC, Grumet FC. DQB1-0602 (DQwl) nie występuje w większości nie-DR2 narcoleptics kaukaskiej. Spać, 15 (5): 415-422, 1992.
65. Mignot E, Lin, L, Risch, N, Honda, Y, Fernandez-Vina, M, Juji, T, Grumet, FC, Miki, Identyfikacja T. z nowego podtypu narkolepsji HLA wrażliwości, HLA DQB1 * 0301. Sen, 22 (Suppl 1): 121, 1999.
66. Mignot E, Nishino S, Guilleminault C, Dement WC. Modafinil wiąże się z dopaminy stronie nośnika wychwytu z niskim powinowactwem. Sen, 17: 436-437, 1994.
67. Mignot E, Renaud, Nishino S, Arrigoni J, Guilleminault C, Dement WC. Canine katapleksja jest preferencyjnie kontrolowane przez adrenergicznych mechanizmów: dowody używając monoaminowych selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego i środki polepszające wersji. Psychopharmacology, 113 (1): 76-82, 1993.
68. Mignot E, Tafti M, Dement W, Grumet FC. Narkolepsja i odporność. Adv. Neuroimmunol, 5:. 23-37, 1994.
69. Mignot E, Wang C, Rattazzi C, Gaiser C, Lovett M, Guilleminault C, Dement WC, Grumet FC. Genetyczne powiązanie autosomalny recesywny narkolepsji psów z immunoglobuliny ciężkiego łańcucha segmencie switch-podobnej. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 (8): 3475-3478, 1991.
70. Mignot E. Genetyczne i rodzinne aspekty narkolepsję. Neurologia, 50 (Suppl 1): S16-S22, 1998.
71. Miller JD, Faull KF, Bowersox SS, Dement WC. OUN monoaminy i ich metabolitów w psiej narkolepsji: badania replikacji. Brain Res 509: a. 169-171, 1990.
72. Mitler MM, Boysen BG, Campbell L, Dement WC. Narkolepsja-katapleksja w suki. Exp. Neurol, 45 (2):. 332-40, 1974.
73. Mitler MM, Dement WC. Spać badania dotyczące psiej narkolepsji: sposób i porównania przełączać między psów dotkniętych i normalne. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol, 43 (5):. 691-9, 1977.
74. Motoyama M, Kilduff TS, Lee BSM, Dement WC, McDevitt HO. Fragment polimorfizm ograniczenie długości w psiej narkolepsji. Immunogenetics, 29: 124-126, 1989.
75. Mueller-Eckhardt G, Meier-Ewert K, Schendel D, REINECKER F, Multhoff G, Muller-Eckardt C. HLA i narkolepsji w niemieckiej ludności. Antygeny tkanek, 28: (1) 63-169 1986.
76. Nambu T, Sakurai, T, Mizukami, K, Hosoya, Y, Yanasigawa, M, Goto, Dystrybucja K. oreksyny neurony w dorosłym mózgu szczura. Res mózgu, 827: a. 243-260, 1999.
77. Neely S, Rosenberg R, J Spire Antel J, Arnason B. Antygeny HLA w narkolepsji. Neurologia, 37: 1858/60, 1987.
78. Nishino S, Arrigoni J, Shelton J, Dement WC, Mignot E. demetyloolopatadyny metabolity serotoninergicznych inhibitorami wychwytu są silniej na hamowaniu psów katapleksją niż ich związków macierzystych. Sen, 16 (8): 706-12, 1993.
79. Nishino S, Mao J, Sampathkumaran R, Shelton J, Mignot E. Zwiększona dopaminergicznych pośredniczy transmisji na wake-promujących efekty OUN pobudzających. Spać Online Research, 1:. 49-61, http://www.sro.org/1998/Nishino/49/ 1998.
80. Nishino S, Mignot E. farmakologiczne aspekty narkolepsji ludzi i psów. Prog. Neurobiol, 52: 27-78, 1997.
81. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GL, Mignot E. hipokretyna (oreksyny) Transmisja w ludzkiej narkolepsję. Lancet, 355: 39-40, 2000.
82. Nishino S, Tafti M, Reid MS, Shelton J, Siegel JM, Dement WC, Mignot E. atonii mięśni jest wywołany cholinergicznego pobudzenia podstawnej przodomózgowia ceny: wpływu na patofizjologii psiego narkolepsję. J. Neurosci, 15 (7 Pt 1):. 4806-14, 1995.
83. Parkes JD, Langdon N, Lock C. narkolepsji i odporność. Br. Med. Journal, 292: 359-360, 1986.
84. Pelin Z, Guilleminault C, Rish N, Grumet FC Mignot E. HLA-DQB1 * 0602 homozygotycznych zwiększa ryzyko względne dla narkolepsji, ale nie nasilenie choroby w obu grupach etnicznych. Antygeny tkanek, 51: 96-100, w 1998 r.
85. Peyron C, Tighe DK, van den Pol de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurony zawierające hipokretyny ust oreksyny) projekt do wielu neuronalnych systemów. J. Neurosci, 18 (23):. 9996-10015, 1998.
86. Poirier G, Monplaisir J, Decary F, Momège D, Lebrun A. Antygeny HLA w narkolepsji i idiopatyczną centralnego układu nerwowego. Sen, 9 (1): 153-158, 1986.
87. Prinzmetala M, Bloomberg W. Zastosowanie benzedrine w leczeniu narkolepsji. J. Am. Med. Doc, 105:. 2051-2054, 1935.
88. Rechschaffen, Dement Badania W. w stosunku narkolepsji, katapleksja i snu o niskim napięciu losowej aktywności EEG. pp 488-505. W: Kęty S, Evarts E, Williams H (red.). Spać i Odmienne stany świadomości. Baltimore, Williams & Wilkins, 1967.
89. Reid MS, Tafti M, Nishino S, Sampathkumaran R, Siegel JM, Dement WC, Mignot E. Lokalna administracja leki dopaminergiczne w obszarze brzusznym nakrywki modulować katapleksja w Narcoleptic kła. Brain Res 733: a. 83-100, 1996.
90. Richardson GS, Carskadon MA, Flagg W. van den Hoed J, Dement WC, MM Mitler. Nadmierna senność w człowieka: wielokrotny pomiar latencji snu w Narcoleptic i kontroli pacjentów. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol, 45:. 621-627, 1978.
91. Roth B. narkolepsji i Hipersomnia. Bazylea: Karger, s. 310, 1980.
92. Rubin RL, Hajdukovich. RM, MM Mitler. HLA DR2 związek z nadmierną sennością w narkolepsji nie generatize na bezdech senny i nie towarzyszy ogólnoustrojowych zaburzeń autoimmunologicznych. Clin. Immunol. Immunopathol, 49:. 149-158, 1988.
93. Sakurai T, Amemiya, Ishil M, et al. Oreksyny i oreksyny receptorów: rodzina neuropeptydów i podwzgórza sprzężonych z białkiem G receptory, które regulują zachowania żywieniowe. Cell, 92: 573-585, 1998.
94. Siegel JM, Nienhuis R, Gulyani S, Ouyang S, Wu MF, Mignot E, Szwajcarii RC, McMurry G, Cornford M. degeneracja neuronów w psiej narkolepsji. J. Neurosci, 19 (1):. 248-257, 1999.
95. Singh S, George C, Krygger M, Jung J. genetyczna różnorodność w narkolepsji. Lancet, 335: 726-727, 1990.
96. Słodki DL, AS; Billington, CJ, Kotz, CM. karmienie odpowiedź na centralnych oreksyny. Brain Res 821: a. 535-538, 1999.
97. Trivedi P, Yu H, MacNeil DJ Van der Pleog LH, Guan XM. Dystrybucja oreksyny mRNA receptora w mózgu szczura. FEBS Lett., 438 (1-2):. 71-75, 1998.
98. Van ekonoma C. snu jako problem lokalizacji. J. Nerv. MENT. Choroba, 71 (3): 249-259, 1930.
99. Vogel G. Badania w psychofizjologii snów III. Marzenie o narkolepsji. Arch. Gen. Psychiatry. 3: 421-428, 1960.
100. Westphal C. Eigenthümliche mit Einschläfen verbundene Anfälle. Arch. Psychiat, 7:. 631-635 1877.
101. Wilson SAK. W narcolepsies r. Doroczny Kongres doc. Phys., Czerwiec 3: 63-109 1927 roku.
102. Yamanaka, Sakurai, T, Katsumoto, T, Yanagisawa, M, Goto K. Przewlekłe stosowanie intracerebroventricular z oreksyny-szczurom zwiększa spożycie żywności w ciągu dnia, ale nie ma wpływu na masę ciała. Brain Res 849: a. 248-252, 1999.
103. Yoss RE, Daly DD. Kryteria rozpoznania Narcoleptic zespołu. Proc. Personel Meet Mayo, 32: 320-328, 1957.
104. Yoss RE, Daly DD. Leczenie narkolepsji z Ritalin. Neurologia, 9: 171-173, 1959.